Специалисты МГУ имени М.В. Ломоносова в международной коллаборации определили строение критически важного элемента теломеразы, фермента, связанного с клеточным долголетием. Расшифровка архитектуры этого белка играет ключевую роль для разработки новых лекарств против онкозаболеваний. Полученные данные представлены в авторитетном научном издании.
Механизм старения и роль теломер
Каждая клетка перед делением реплицирует, удваивает свою ДНК для создания точной генетической копии для потомства. Этот процесс отличается высокой точностью благодаря сложному ферментному механизму. Однако, эукариотические клетки сталкиваются с трудностью копирования концевых фрагментов ДНК. Из-за особенностей репликации концы молекул остаются не полностью синтезированными, и с каждым делением ДНК укорачивается. Потеряется важная генетическая информация нет: теломеры, концевые участки, состоят из множества мелких повторяющихся сегментов, не кодирующих наследственных данных. Когда запас теломерных повторов исчерпывается, клетка прекращает деление и обычно гибнет. Ученые полагают, что так проявляется клеточное старение, значимое для обновления клеток и тканей организма.
Решение от теломеразы для бессмертных линий
Как тогда обеспечивается долголетие у непрерывно делящихся линий клеток и стволовых клеток? За разрешение этой задачи отвечает фермент теломераза. Он способен восстанавливать теломерные концы на хромосомах, возмещая потери от предыдущих делений. Каталитическая белковая субъединица теломеразы функционирует совместно с молекулой РНК. Короткий участок этой РНК становится шаблоном для построения новых теломерных повторов. Исследователи из МГУ сумели определить структуру фрагмента теломеразы, напрямую ответственного за данный механизм.
Значение структурных исследований теломеразы
Работа нацелена на выяснение архитектуры комплекса теломеразы. В клетке он включает каталитическую субъединицу, молекулу РНК, участок теломерной ДНК и вспомогательные протеины. Наследственно обусловленная недостаточная активность фермента ведет к тяжелым патологиям, теломеропатиям. И наоборот, ее патологическая активация обеспечивает клеточное бессмертие большинства злокачественных опухолей. Информация о строении теломеразы и связях между ее компонентами необходима для глубокого понимания принципов работы и контроля фермента, а в перспективе для направленной регуляции его активности. Важный шаг вперед достигнут.
Надежды на будущее в дерматологии и онкологии
Прогресс МГУ в изучении фундаментальных процессов, таких как функционирование теломеразы и ее TEN-домена, закладывает основу для будущих прорывных разработок. Понимание этих механизмов на стыке наук открывает новые возможности не только для фундаментальной биологии, но и практической медицины, включая дерматологию и онкологию. Исследования поддержаны ведущими организациями.
Исследователи выбрали модельный эукариотический организм, термоустойчивые дрожжи, чтобы изучить теломеразу. Им удалось определить структуру ключевого домена ее каталитической субъединицы (TEN-домена) и выявить участки, ответственные за взаимодействие фермента с молекулой РНК и синтезируемой ДНК. На основе полученных экспериментальных данных ученые создали теоретическую модель каталитического ядра теломеразы.
Как работает молекулярная машина
Действие теломеразы можно представить удивительно просто. Представьте молекулярную машину, несущую РНК-матрицу. Эта машина частью матрицы связывается с концом ДНК, а по оставшемуся фрагменту матрицы синтезирует новый участок ДНК. Затем теломераза перемещается на только что созданный конец, чтобы продолжить наращивание цепи. Ученые предполагают, что TEN-домен позволяет ферменту синтезировать фрагменты ДНК строго заданной длины. После достижения этой длины матрица теломеразы освобождается от цепи ДНК, чтобы переместиться ближе к ее краю. Таким образом, TEN-домен обеспечивает переход к достройке следующего теломерного повтора. Этот цикл синтеза повторяется снова и снова.
Устойчивое ядро и уникальные элементы
Исследователи также идентифицировали структурное ядро TEN-домена. Удивительно, но оно сохранилось неизменным у самых разных организмов, несмотря на миллионы лет эволюции. Это ярко свидетельствует о критически важной роли данного ядра в работе фермента. Параллельно были найдены уникальные элементы, специфичные для определенных групп организмов. Эти элементы взаимодействуют исключительно со "своими" белками конкретного теломеразного комплекса.
Перспективы открытия
Полученные данные открывают новые горизонты в понимании строения, работы и регуляции теломеразы. В будущем эти знания могут стать основой для создания препаратов, направленных на регуляцию активности теломеразы. Цели могут быть разными: повышение активности (например, для увеличения срока жизни клеток в биоматериалах для трансплантологии) или ее снижение (например, чтобы лишить бессмертные раковые клетки их опасного свойства), отмечают исследователи.
Международное сотрудничество
Эта важная работа была выполнена при поддержке Российского научного фонда. Ученые химического факультета и факультета фундаментальной медицины МГУ объединили усилия с коллегами из Казанского федерального университета, Сколковского института науки и технологий, Московского физико-технического института, Европейской лаборатории молекулярной биологии в Германии и Лаборатории Резерфорда — Эплтона в Англии.
Захватывающее достижение исследователей МГУ! Они блестяще проанализировали пространственную структуру жизненно важного фрагмента теломеразы (фермента с удивительным двойным действием).
Благодаря комбинации современных методов компьютерного моделирования и анализа биохимических данных, команда в деталях выяснила устройство важнейшего региона, отвечающего за активность фермента в живых клетках и его взаимодействие с ключевыми регуляторными молекулами. Это невероятно важный шаг вперед.
Теломераза служит основным гарантом бессмертия клеток, позволяя им делиться практически безлимитно. Одновременно, она играет огромную роль в ускоренном старении организма в целом, если ее работа нарушена. Поэтому результаты этого исследования обладают огромным позитивным потенциалом для будущей медицины.
На пути к разработке инновационных терапий
Понимая механизмы работы теломеразы на атомарном уровне, особенно ее ключевых участков, открываются широкие перспективы. Эти знания помогут эффективно регулировать активность фермента там, где это крайне необходимо. Например, для остановки неконтролируемого роста злокачественных клеток, которые активно используют теломеразу для своего "бессмертия".
Еще одна важнейшая перспектива — предотвращение или замедление процессов, связанных со старением в здоровых клетках. Воздействие на ключевые точки теломеразы может стать основой для терапии возраст-зависимых заболеваний или даже развития методов продления здоровой жизни. Открытия российских ученых открывают новую яркую главу в молекулярной медицине!
Источник: scientificrussia.ru
